生命の起源にある原始的な池でのウラシル骨格の構築：アスパラギン酸のカルバモイル化

Mar 16, 2024

Scientific Reports volume 12、記事番号: 19178 (2022) この記事を引用

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大量の核酸塩基とアミノ酸が隕石中に発見されており、太陽系にいくつかの化学物質の貯蔵庫が存在することが示唆されています。 「地球化学的連続性」仮説は、酵素のない前生物の世界でいわゆる「レンガ」から原始代謝経路がどのように発達し、それらが生命の起源にどのように影響を与えたかを探ります。 生細胞では、ウリジンおよびシチジン RNA モノマーを合成する 2 番目のステップは、カルバモイル供与体からアスパラギン酸へのカルバモイル転移です。 ここでは、酵素を使用しない 2 つのシナリオ、つまり最大 250 °C の熱範囲における水性表面シナリオと鉱物表面シナリオを比較します。 どちらのプロセスも、太古の地球の開放大気下の池で起こった可能性があります。 25℃の水溶液中でシアネートを用いてアスパラギン酸をカルバモイル化すると、16時間以内に高いN-カルバモイルアスパラギン酸収率が得られます。 熱力学によれば、さまざまな分子が効率的なカルバモイル化剤である可能性がある一方で、前生物的に可能な経路を選択する際には反応速度論が決定的な役割を果たすことを強調することが重要です。

私たちは何も知らないが、まだダーウィンの子孫である最初の生命体の出現の問題は、不活性から生命への移行という角度から取り組むことができます。 「地球化学的連続性」1 仮説は、生命の進化のある段階で、代謝経路の重要な部分が、非生物学的環境で以前に起こった反応を再現すると述べています。 それは倹約的かつ反証可能であり、生命は「異常な事故」としてではなく継続的なプロセスで発展したという考えとも一致します。 さらに、単純で豊富な前駆体からの原代謝経路は生化学構成要素を継続的に再供給し、外因性送達シナリオで遭遇する枯渇の問題を回避する可能性があります 2,3。 この仮説では、生命を定義する構造（代謝、情報、区画）は同じ一般的な経路に沿って開始された可能性がありますが、速度論（不均一系を含む無機、触媒作用）と熱力学的制御（巨視的な環境変動から生じる自由エネルギー）については他の代替手段が必要です。 ）今日私たちが生物で観察しているものよりも優れています4、5。

この考え方で、我々は、非生物的環境に置き換えることを目的として、ヌクレオチド生合成の典型的な代謝シーケンスであるピリミジンの新規合成（オロチン酸経路）を研究しています。 非酵素的ピリミジン生合成は、オロチン酸経路の転位の試み6、または異なる前駆体が関与する代替経路7を通じて、最近大きな関心を集めています。 以前の出版物では、この生化学経路の開始時に使用される活性化カルバモイル化剤であるカルバモイルリン酸のプレバイオティクスの可能性を考察しました。 今回は、ウラシル骨格の 7 原子前駆体である N-カルバモイル-アスパラギン酸 (NCA) の形成に焦点を当てます。

NCA はウレイドコハク酸 8 とも呼ばれ、細菌から真核生物に至るまでのすべての生物種に存在します。 NCA は、細胞質のほか、排泄物 (唾液) および臓器 (前立腺) にも存在します。 アスパラギン酸カルバモイルトランスフェラーゼ酵素 (ATCase)9 の作用により、カルバモイルリン酸と L-アスパラギン酸から合成されます。 アスパラギン酸とピリミジンの代謝において重要な役割を果たしているため、カナバン病やジヒドロピリミジナーゼ欠損症などのいくつかの機能障害に関与しています10。

追加の環化ステップの後、NCA はウラシル 5、13、14 の前駆体であるオロト酸 11、12 のコア骨格を形成します 5、13、14 (図 1)。したがって、地球化学的連続性仮説が有効かどうかを確認するための主要なプレバイオティクスのターゲットです。

オロチン酸経路に沿った現在の in vivo ピリミジン生合成。 ここで検討するステップはボックスで囲まれています。

以前の研究で、カルバモイルリン酸（CP）はプレバイオティクス条件下ではかなり不安定であるが、エネルギー豊富なカルバモイル部分を含む他の2つの分子、シアネートと尿素を生成することを示しました15。 したがって、CP 自体がプレバイオティクスのカルバモイル化経路に関与している可能性は低いです。 しかし、代替カルバモイル化剤としてのシアネートおよび尿素タイプの化合物の可能性は研究される価値があります。 シアン酸塩および尿素様化合物は、カルバモイルリン酸とは対照的に、プレバイオティクス環境におけるいくつかの経路によって生成されます16。 したがって、我々はまず、アルカリ水性条件下でのシアン酸塩とL-アスパラギン酸の反応によるNCA合成を研究しました。 次に、鉱物触媒が酵素の役割を模倣できるという考えを含む、地球化学的連続性仮説の予測をテストするために、乾燥ステップを含む鉱物表面のシナリオも評価しました (図 2)。