空間メタボロミクスによりヤツメウナギの頬腺の多面的性質と血液の多様なメカニズムが明らかに

Jun 19, 2023

Communications Biology volume 6、記事番号: 881 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

ヤツメウナギは海洋環境で吸血する吸血鬼です。生存の観点から、ヤツメウナギの頬腺は、宿主の恒常性、炎症および免疫反応を調節する薬理活性成分の貯蔵庫を示していると予想されます。 14の異なるヤツメウナギ組織の代謝プロファイルを分析することにより、ヤツメウナギの頬腺にある2つのグループの代謝物、プロスタグランジンとキヌレニン経路代謝物を宿主魚に注入してヤツメウナギの吸血を助けることができることを示した。プロスタグランジンは、血管拡張剤および抗凝固剤として作用して血管の恒常性を維持し、炎症反応に関与する、よく知られた吸血関連代謝産物です。ナマズの大動脈輪の血管運動反応性試験では、キヌレニンが宿主魚の血管を弛緩させ、咬傷部位の宿主魚の血流を改善することが示されました。最後に、ヤツメウナギを動物モデルとして使用する研究を支援するために、ヤツメウナギの空間メタボロミクスデータベース (https://www.lampreydb.com) が構築されました。

ヤツメウナギはヌタウナギとともに、現存する唯一の無顎魚の系統です1,2。蓄積された化石証拠により、デボン紀のヤツメウナギはすでに現生の成体ヤツメウナギとほぼ同一であり、よく発達した口円板、環状軟骨、周囲の歯を備えていたことが証明されており 3,4,5,6 、ヤツメウナギの進化における長期安定性が示唆されている。。

ヤツメウナギは、ウナギの形をした水生動物です。コウライヤツメウナギ (Eudontomyzon morii) のように、一生淡水で暮らす種もいますが、ウミヤツメウナギ (Petromyzon marinus) やホッキョクヤツメウナギ (Lethenteron camtschaticum) など、通常は餌を求めて海に移動する種もいます7。すべてのヤツメウナギの生活環は、淡水幼生期（ヤツメウナギとも呼ばれる）から始まり、ヤツメウナギの幼生はろ過摂食者として川の底に穴を掘って生活します。約 3 ～ 7 年以上の期間を経て 5,8、すべてのヤツメウナギは変態を完了し、特徴的な口腔円板と短剣のような舌を備えた幼体になります。寄生種のヤツメウナギでは、口腔円板と短剣のような舌を使って魚の皮に取り付け、穴をあけ、血液を摂取できるようにします9。 1 年以上後、ヤツメウナギの幼体は性的に成熟した成体となり、餌を食べなくなります。対照的に、非寄生ヤツメウナギは変態完了後は餌を食べません10、11、12。最終段階では、成体のヤツメウナギは産卵して死ぬために淡水に戻ります7,13。

ヤツメウナギの現生種は現在 40 種が確認されており、そのうち 18 種が寄生している14。ほとんどすべての吸血動物はノミ、ダニ、ヒル、蚊などの無脊椎動物であり、ヤツメウナギは脊椎動物の外部寄生生物の数少ないグループの 1 つです15。寄生ヤツメウナギは通常、吸盤のような口腔椎間板を介して宿主の体表に付着し、先端に刃先を形成する歯状の付いた舌のようなピストンで皮膚に穴を開け、数日間宿主の血液を吸います。。そのため、寄生ヤツメウナギは、免疫反応（かゆみや痛みを引き起こし、宿主の防御行動を引き起こす可能性がある）、侵害受容反応（宿主の防御行動を引き起こす可能性がある）、および止血（失血を防ぐ脊椎動物のメカニズム）を抑制する必要があります。宿主の血液供給を確実かつ長期にわたって確実に行うことができます。広範な研究により、ヤツメウナギの頬腺は、抗凝固剤、イオンチャネル遮断剤、免疫抑制剤として機能するさまざまなタンパク質を分泌していることが明らかになりました 7,15,16。しかし、頬腺分泌物の代謝産物（細胞代謝の中間体または最終産物として機能する小分子）については、これまで詳しく研究されたことがありません。ヤツメウナギは、脊椎動物の外部寄生生物の数少ないグループの 1 つとしての独特の系統発生上の位置と地位を考慮すると、特に吸血と寄生に適応した異なる代謝産物を開発したと予想されます。これらの代謝産物を検出および特定することで、ヤツメウナギがどのように血液を摂取するかについての理解が深まり、抗炎症および鎮痛に効果的な薬剤の開発への新たな洞察が得られるでしょう。この目的を達成するために、我々は 14 の異なるヤツメウナギ組織の空間メタボロミクス分析を実行しました。ヤツメウナギの頬腺は、吸血器官であることと、頬腺で予期せぬ豊富でユニークな代謝プロファイルが検出されたという理由から、特に研究が行われました。最後に、ヤツメウナギをモデル動物として使用した生化学、臨床化学、天然物の発見、医学、メタボロミクスの研究を容易にするヤツメウナギ空間メタボロミクスデータベースを構築しました。

= 10 and FDR-adjusted p-value < 0.05). Among them, 272 were tentatively identified and they belonged to over 30 different chemical classes, such as fatty acyls, steroids, and steroid derivatives. These buccal gland-specific mass features are perfect candidates for screening blood-sucking associated metabolites. Notably, a complete kynurenine pathway (KP) was detected in the buccal gland (Fig. 3a). The MS/MS spectrum of each KP pathway metabolite, annotation of their major fragments, and head-to-tail library match plots are shown in Supplementary Figs. 1–6. As clearly shown in the anatomical heatmap, most of the KP metabolites were exclusively accumulated in buccal gland (Fig. 3a, b). For instance, N-formylkynurenine was found between 229.0 and 14676.9 times higher in buccal gland compared to all the other 13 tissues, and kynurenine was between 27355 and 46627.6 times higher in buccal gland (Fig. 3a). In addition, a lamprey buccal gland-specific KP pathway metabolite, namely 3-hydroxykynurenine-O-sulfate23, was also identified with its fold change values ranging from 2713.2 to 47791.6 in buccal gland compared to other tissues (Fig. 3a). Although its function is still unclear, the detection of 3-hydroxykynurenine-O-sulfate in other blood-sucking insects, such as Rhodnius prolixus24, suggests that it might be a blood-feeding related metabolite. The KP is rate-limited by its first enzymes, tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), which convert tryptophan into N-formylkynurenine25,26 (Fig. 3a). The expression levels of the two major genes were studied by real-time quantitative PCR (qPCR), and the result showed that TDO was highly expressed in the buccal gland while IDO was mostly in the liver (Fig. 3c)./p> 0.05), fold change analysis showed that the amounts of all the four metabolites were reduced after blood feeding (Fig. 4c–f), suggesting that these metabolites were released from lamprey buccal gland during blood sucking. By contrast, significant statistical differences of three KP metabolites, i.e., N-formylkynurenine, L-kynurenine, and kynurenic acid, were found between BSS and C1, and between BSS and C2 (FDR-adjusted p-value < 0.05) (Fig. 4c–e). Fold change analysis showed that all the four metabolites were highly accumulated in BSS compared to non-blood-sucking sites of the host fish (C1 and C2), demonstrating that the four KP metabolites were transferred from lamprey buccal gland to the sucking site of the host fish. Similarly, the results for another four KP metabolites, i.e., 3-hydroxykynurenine-O-sulfate, anthranilic acid, xanthurenic acid, and 3-hydroxyanthranilic acid, also confirmed that they could be secreted from the buccal gland and injected into the site of attachment of catfish (Supplementary Fig. S11). Although no significant statistical differences were found between the levels of PGs in BGb and BGa (FDR-adjusted p-value > 0.05), the amounts of all four PGs were observed to be reduced in the buccal gland following blood-sucking (Fig. 4g–j). The results also showed that all the four PGs increased in BSS compared to C1 and C2. In particular, PGF2 alpha and PGE2 were statistically higher in the BSS compared to C1 and C2 (Fig. 4h, i)./p> = 10 and FDR-adjusted p-value < 0.05). Our result implies that the buccal gland contains a much broader complexity of small metabolites than previously anticipated. Further statistical analysis, literature search, and biological function analysis led to the identification of two groups of candidate metabolites, i.e., the KP metabolites and prostaglandins (PGs), that may be involved in lamprey blood-sucking./p>

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