ジヒドロアルテミシニン導入後の薬剤耐性の遺伝マーカーの進化

Feb 27, 2024

Malaria Journal volume 22、記事番号: 231 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

ジヒドロアルテミシニン – ピペラキンは、2008 年以来インドネシアの抗マラリア治療の第一選択となっています。過去 12 年間に行われた年次治療効果研究 (TES) では、合併症のない熱帯熱マラリア原虫に対する高い治療効果が継続していることが示されました。 これらの研究ではアルテミシニン耐性の証拠は示されませんでしたが、時間の経過とともに後期治療失敗のわずかな増加が観察されました。 DHA-PPQ の導入以来、ACT パートナーの薬剤耐性の遺伝マーカーの進化を調査することはハイライトです。

乾いた血液斑は、2010年から2018年にかけてスンバ島で行われた合併症のない熱帯熱マラリア患者（N = 50）の集団血液調査から特定されました。遺伝子型プロファイルの分析（N = 51）とパプアでの治療効果研究（TES）（N = 142） ）2020年から2021年まで、42日間の追跡調査。 msp1、msp2、および glurp を使用した PCR 補正を使用して、再燃と再感染を区別しました。 DBS からの寄生虫 DNA は、Pfk13、pfcrt、pfmdr1 などの抗マラリア薬耐性の分子マーカー、および pfpm2/3 および pfmdr1 の遺伝子コピー数変異の遺伝子型決定に使用されました。

この研究では、ART 耐性に関連する SNP が存在しないこと、および L396F、I526V、M579I、N537S (4.25%) などのいくつかの新規 SNP が存在することが明らかになりました。 スンバ島では、pfmdr1 の変異ハプロタイプ SDD が分離株の 3 分の 1 で見つかりましたが、パプアではわずか 8.9% でした。 ピペラキン耐性に関連する pfcrt 変異は観察されませんでしたが、分離株の 71% が pfcrt I356L を持っていました。 pfpm2/3 遺伝子の増幅はスンバ島 (17.02%) とパプア (13.7%) でしたが、pfmdr1 コピー数の普及率は両方の地域で低かった (3.8%)。 TES 研究では、28、35、42 日目に 10 件の感染再発が観察されました。顕微鏡検査により、117 人中 10 人 (8.5%) の被験者に晩期寄生虫学的不全 (LPF) が観察されました。 PCR補正の結果、9人全員が再感染し、1人が再燃したことが判明した。

この研究により、DHA-PPQ が熱帯熱マラリア原虫に対して依然として非常に有効であることが明らかになりました。 2010年から2021年にかけて分離された寄生虫熱帯熱マラリア原虫の遺伝子構造から、Pfpm2とpfmdr1の単一コピーが高度に蔓延していることが明らかになった。 DHA-PPQ LTFのわずかな増加は、2030年までにマラリア撲滅の目標を達成するチャンスを得るために、ベースラインデータとしてDHA-PPQの代替として他のACTのテストを開始するよう研究者に警告しています。

インドネシアでは、クロロキン（CQ）とスルファドキシン・ピリメタミン（SP）による単純性熱帯熱マラリア治療における治療失敗率の増加により、2004年以来、第一選択の抗マラリア治療としてアルテミシニンベースの併用療法（ACT）への変更が促されている[ 1]。 ACT は、強力だが短時間作用型のアルテミシニン (ART) 成分と、強力ではないが長時間作用型のパートナー薬剤を組み合わせたものです [2、3]。 アルテスネート アモジアキン (AS-AQ) が最初に導入されましたが、忍容性の低下と治療失敗率の増加に関する報告により、2008 年に DHA-PPQ に変更されました [4,5,6,7]。

2010 年以降、この種の CQ 耐性が増加しているため、この耐容性が高く効果的なレジメンは、三日熱マラリア原虫を含む他のヒトのマラリア種の第一選択治療としても使用されています [8]。 1995年から2002年にかけて北スマトラ、西カリマンタン、北スラウェシ、西ヌサトゥンガラ、東ヌサトゥンガラ、パプアで実施された研究では、三日熱マラリア原虫感染症におけるCQの治療が失敗することが一貫して証明されている。 それ以来、CQ は急性三日熱マラリアに対する効果的な治療法ではありません [9,10,11,12,13,14,15]。 いくつかの研究[4、9、16]は、インドネシアのパプアを含むインドネシアにおける単純型マラリアのDHA-PPQ治療の優れた有効性と忍容性を実証している[17]。 熱帯熱マラリア原虫のアルテミシニン耐性はインドネシアではこれまで確立されていませんでした (図 1)。

サンプルセット検討の流れ

2011年から2018年にかけて南スマトラ、中部カリマンタン、西カリマンタン、北スラウェシ、中部スラウェシ、北マルク、東ヌサトゥンガラで実施された治療効果研究（TES）では、DHA-PPQを治療に用いた場合、一貫して高い42日間治癒率が示されました。単純な熱帯熱マラリアの場合。 ART 耐性の特徴である寄生虫除去の遅延に関する証拠は見つかりませんでした [17]。 2017年から2018年にかけて、パプアニューギニアのサンプルにおけるK13の分子監視により、すべての熱帯熱マラリア原虫分離株がK13の野生型対立遺伝子を保有していることが明らかになった[18、19]。 G453W (20%)、V454C (20%)、E455K (20%)、T474A (2.6%) などの他のいくつかの変異も低頻度で観察されました [20]。 DHA-PPQ から生き残った一部のパプア分離株では、pfpm2/3 遺伝子のコピー数の増加が検出されています [5]。